В 428 году часть армянских нахараров (владетельных князей) обратилась к персидскому царю Бахраму V с просьбой низложить Арташеса, последнего армянского царя из династии Аршакидов. Сасанидский двор воспользовался случаем: царство было упразднено, а Восточная Армения стала персидской провинцией, которой из города Двин управлял назначенный царём царей марзпан. Западная часть Армении после раздела 387 года уже находилась под властью Византии. Так начался период длиной около двух веков, который в историографии называют марзпанством.
Марзпанская Армения не утратила самоуправления полностью. Нахарарские дома сохранили свои владения и войска, армянская конница служила в персидской армии, а должность спарапета, верховного военачальника, по-прежнему принадлежала Мамиконянам. Иногда марзпаном назначался сам армянский князь, как Васак Сюни в 440-х годах. Однако налоги были тяжёлыми, и судьба страны во многом зависела от политики двора в Ктесифоне.
Царь Йездигерд II (439–457) стремился объединить народы своей державы вокруг зороастрийской веры. Около 449 года высокопоставленный сановник Михр-Нарсе потребовал указом, чтобы армяне приняли эту религию. Собрание светских и духовных вождей в Арташате отвергло требование и в ответном послании заявило, что не отречётся от христианской веры. Нахарары, вызванные в Ктесифон, внешне подчинились царю, но когда они вернулись в сопровождении магов, в стране вспыхнуло восстание. В 450 году движение возглавил спарапет Вардан Мамиконян. Марзпан Васак Сюни сначала примкнул к восставшим, а затем перешёл на сторону персов. Историк Егише изображает его предателем, тогда как некоторые современные историки объясняют его действия также политическим расчётом и стремлением спасти свои владения и семью.
В мае 451 года на Аварайрском поле в области Артаз, на северо-западе нынешнего Ирана, армянское войско дало сражение персидской армии, в составе которой были и боевые слоны. Силы были неравны: по свидетельству Егише, погибли Вардан, восемь других военачальников и 1036 армянских воинов. В военном отношении битва была поражением, однако сопротивление продолжалось в горных крепостях, и персидский двор, убедившись в упорстве страны, постепенно отказался от насильственного насаждения своей религии. Католикос Овсеп, священник Гевонд и другие духовные лица были сосланы в Персию и приняли там мученическую смерть. Армянская церковь ежегодно чтит память святых Вардананц и Гевондянц, а Аварайр стал символом защиты веры и самобытности. Эти события известны нам главным образом из сочинений Егише и Лазаря Парпеци.
Отголоски Аварайра дошли и до соседних стран. Дочь Вардана Шушаник, жена картлийского (грузинского) князя Варскена, отказалась следовать за мужем, когда тот принял зороастризм, и около 475 года умерла в заточении. Её житие, «Мученичество Шушаник», считается одним из древнейших сохранившихся произведений грузинской литературы, а сама она почитается святой как Армянской, так и Грузинской церковью.
В 481 году началось новое восстание во главе с племянником Вардана Вааном Мамиконяном, совпавшее с восстанием в Грузии. После нескольких лет борьбы, когда царь Пероз в 484 году погиб в войне с эфталитами, его преемник Валарш заключил Нварсакский договор. Он признавал религиозную свободу армян, упразднял построенные в Армении храмы огня и устанавливал, что должности следует давать по заслугам, а не по вероисповеданию. Вскоре Ваан Мамиконян был назначен марзпаном Армении. Так то, чего не удалось добиться оружием в 451 году, спустя три десятилетия было достигнуто упорным сопротивлением и переговорами.
В этот период сложилась и вероучительная позиция Армянской церкви. Армянские епископы не участвовали во Вселенском Халкидонском соборе, созванном в 451 году. Первый (506) и особенно второй (554) Двинские соборы отвергли решения Халкидона, и Армянская церковь обособилась в догматическом отношении от Византийской. Летосчисление древнего армянского календаря ведётся с 552 года. В начале VII века, при католикосе Аврааме Ахбатанеци, произошёл разрыв и с Грузинской церковью, принявшей Халкидон. Историки отмечают, что эти споры имели и политическую сторону, связанную с соперничеством Византии и Персии.
В VI веке Армения оставалась ареной войн двух империй. После восстания, возглавленного Варданом Красным Мамиконяном в 571–572 годах, многие армяне нашли убежище в Византии, где военные армянского происхождения нередко достигали высоких постов; среди них был знаменитый полководец императора Юстиниана Нарсес. По договору 591 года между императором Маврикием и царём Хосровом II большая часть Армении отошла к Византии, хотя Двин остался на персидской стороне. Несмотря на войны, в эти столетия были построены базилика Ереруйк, церковь в Одзуне, храм Святой Рипсиме (618) и многие другие храмы, воздвигались резные четырёхгранные стелы, и сложился своеобразный стиль армянской каменной архитектуры. В 630-х годах Сасанидское государство ослабло, а с юга появилась новая сила — Арабский халифат, первый поход которого в Армению состоялся в 640 году.
