En 428, une partie des nakharars (grands seigneurs) arméniens demanda au roi de Perse Bahram V de déposer Artachès, dernier roi arsacide d'Arménie. La cour sassanide saisit l'occasion : le royaume fut aboli et l'Arménie orientale devint une province perse, gouvernée depuis la ville de Dvin par un marzpan nommé par le roi des rois. La partie occidentale de l'Arménie était déjà sous domination byzantine depuis le partage de 387. Ainsi commença une période d'environ deux siècles que les historiens appellent le marzpanat.
L'Arménie des marzpans ne perdit pas entièrement son autonomie. Les maisons nobles conservèrent leurs domaines et leurs troupes, la cavalerie arménienne servait dans l'armée perse, et la charge de sparapet, commandant en chef de l'armée, restait aux Mamikonian. Parfois, un prince arménien était lui-même nommé marzpan, comme Vassak Siouni dans les années 440. Mais les impôts étaient lourds, et le sort du pays dépendait largement de la politique de la cour de Ctésiphon.
Le roi Yazdgard II (439–457) cherchait à unir les peuples de son empire autour de la religion zoroastrienne. Vers 449, le haut dignitaire Mihr-Narseh exigea par un édit que les Arméniens l'adoptent. Une assemblée de chefs laïcs et religieux réunie à Artachat rejeta cette exigence et déclara dans sa réponse qu'elle ne renoncerait pas à la foi chrétienne. Convoqués à Ctésiphon, les nakharars se soumirent en apparence au roi, mais lorsqu'ils revinrent accompagnés de mages, une révolte éclata. En 450, le sparapet Vardan Mamikonian prit la tête du mouvement. Le marzpan Vassak Siouni rejoignit d'abord les insurgés, puis passa du côté perse. L'historien Yéghiché le présente comme un traître, tandis que certains historiens modernes expliquent aussi ses actes par un calcul politique et par la volonté de sauver ses terres et sa famille.
En mai 451, dans la plaine d'Avaraïr, dans la province d'Artaz, au nord-ouest de l'Iran actuel, l'armée arménienne livra bataille à une armée perse qui comptait aussi des éléphants de guerre. Les forces étaient inégales : selon Yéghiché, Vardan, huit autres chefs et 1 036 combattants arméniens périrent. Sur le plan militaire, la bataille fut une défaite, mais la résistance se poursuivit dans les forteresses de montagne, et la cour perse, constatant l'obstination du pays, renonça peu à peu à imposer sa religion par la force. Le catholicos Hovsep, le prêtre Ghévond et d'autres ecclésiastiques furent exilés en Perse et y subirent le martyre. Chaque année, l'Église arménienne célèbre la mémoire des saints Vardanank et Ghévondiank, et Avaraïr est devenu le symbole de la défense de la foi et de l'identité. Ces événements nous sont connus surtout par les œuvres de Yéghiché et de Ghazar Parpétsi.
L'écho d'Avaraïr atteignit aussi les pays voisins. La fille de Vardan, Chouchanik, épouse de Varsken, prince du Kartli (Géorgie), refusa de suivre son mari lorsqu'il adopta le zoroastrisme et mourut en captivité vers 475. Le récit de sa vie, Le Martyre de Chouchanik, est considéré comme l'une des plus anciennes œuvres conservées de la littérature géorgienne, et elle est vénérée comme sainte par les Églises arménienne et géorgienne.
En 481, une nouvelle révolte commença sous la conduite de Vahan Mamikonian, neveu de Vardan, en même temps qu'un soulèvement en Géorgie. Après plusieurs années de lutte, le roi Péroz ayant péri en 484 dans une guerre contre les Hephtalites, son successeur Balash conclut le traité de Nvarsak. Celui-ci reconnaissait la liberté religieuse des Arméniens, supprimait les temples du feu construits en Arménie et prévoyait que les charges seraient attribuées selon le mérite et non selon l'appartenance religieuse. Peu après, Vahan Mamikonian fut nommé marzpan d'Arménie. Ainsi, ce qui n'avait pu être obtenu par les armes en 451 le fut trois décennies plus tard grâce à une résistance tenace et à la négociation.
Cette période vit aussi se former la position doctrinale de l'Église arménienne. Les évêques arméniens n'avaient pas participé au concile œcuménique de Chalcédoine, réuni en 451. Le premier (506) et surtout le deuxième (554) concile de Dvin rejetèrent les décisions de Chalcédoine, et l'Église arménienne se distingua doctrinalement de l'Église byzantine. L'ancien calendrier arménien compte ses années à partir de 552. Au début du VIIe siècle, sous le catholicos Abraham Aghbatanetsi, une rupture eut lieu aussi avec l'Église géorgienne, qui avait accepté Chalcédoine. Les historiens soulignent que ces querelles avaient aussi une dimension politique, liée à la rivalité entre Byzance et la Perse.
Au VIe siècle, l'Arménie resta le théâtre des guerres entre les deux empires. Après la révolte menée par Vardan le Rouge Mamikonian en 571–572, de nombreux Arméniens se réfugièrent dans l'Empire byzantin, où des militaires d'origine arménienne accédaient souvent à de hautes fonctions ; parmi eux figurait Narsès, célèbre général de l'empereur Justinien. Par le traité de 591 entre l'empereur Maurice et le roi Khosrow II, la plus grande partie de l'Arménie passa à Byzance, bien que Dvin restât du côté perse. Malgré les guerres, ces siècles virent la construction de la basilique d'Erérouyk, de l'église d'Odzoun, de l'église Sainte-Hripsimé (618) et de nombreux autres sanctuaires ; on érigea des stèles quadrangulaires sculptées, et un style original d'architecture arménienne en pierre prit forme. Dans les années 630, l'État sassanide s'affaiblit, et une nouvelle puissance surgit du sud : le califat arabe, dont la première expédition en Arménie eut lieu en 640.
