Après les invasions seldjoukides, des princes arméniens et les populations qui les avaient suivis s'établirent sur la côte nord-est de la Méditerranée, en Cilicie et dans les régions voisines, où vivaient déjà des Arméniens depuis plus longtemps. Traditionnellement, on considère que c'est en 1080 que le prince Roubèn fonda son domaine dans les monts Taurus. Ses successeurs, les Roubénides, descendirent peu à peu des forteresses de montagne de Vahka et de Partzerpert vers la plaine et s'emparèrent d'Anazarbe, de Mamistra et de Tarse (Tarsus). Ainsi naquit une principauté qui fut pendant près de trois siècles le centre de l'État arménien.
En 1097–1098, les armées de la première croisade traversèrent la Cilicie et les régions de l'Euphrate. Les princes arméniens leur fournirent vivres, guides et soldats, et Thoros, gouverneur arménien d'Édesse (Urfa), adopta le croisé Baudouin, qui devint bientôt le maître du comté d'Édesse. Au siècle suivant, Arméniens et Francs venus d'Occident furent tantôt alliés, tantôt adversaires, et de nombreux mariages unirent leurs maisons nobles. Byzance cherchait elle aussi à contrôler la Cilicie : en 1137, l'empereur Jean Comnène captura le prince Léon, qui mourut à Constantinople (Istanbul), mais son fils Thoros rétablit bientôt le pouvoir des Roubénides.
La principauté atteignit son apogée sous Léon le Magnifique, qui régnait depuis 1187. Par une diplomatie habile, il obtint la reconnaissance de l'empereur du Saint-Empire et du pape, ainsi que de Byzance. Le 6 janvier 1198, à Tarse, il fut couronné roi d'Arménie sous le nom de Léon Ier. Certaines sources situent le couronnement à Sis (Kozan) et le datent de 1199. Léon Ier (1198–1219) organisa l'État selon le modèle européen de son temps, donna des noms francs à certaines charges de cour, accorda des privilèges commerciaux aux marchands de Venise et de Gênes et fit de Sis sa capitale.
À la mort de Léon Ier, le trône revint à sa fille Zabel, dont le second époux, Héthoum Ier (1226–1270), fonda la dynastie des Héthoumides. Au milieu du XIIIe siècle, lorsque les Mongols devinrent la principale puissance du Proche-Orient, Héthoum Ier choisit la voie de l'alliance avec eux. Son frère Smbat le Connétable se rendit dans la capitale mongole en 1247–1250 et, en 1254, Héthoum lui-même rendit visite au grand khan Möngke à Karakorum. Pendant un temps, l'alliance assura une protection, mais elle fit de la Cilicie l'ennemie des Mamelouks d'Égypte. En 1266, une armée mamelouke vainquit les Arméniens à la bataille de Mari, saccagea Sis et d'autres villes, et le prince héritier Léon fut fait prisonnier.
La Cilicie était un carrefour important du commerce médiéval. Les routes reliant l'Asie à l'Europe passaient par le port d'Ayas (Yumurtalık), où des marchands italiens et français avaient leurs comptoirs, et Marco Polo y passa en 1271. Les rois accordaient des chartes aux marchands étrangers, comme celle du roi Ochin aux marchands de Montpellier en 1307, et l'on frappait dans le pays des monnaies d'argent et de cuivre à légendes arméniennes. La culture s'épanouissait aussi : le catholicos Nersès Chnorhali (1102–1173) composa des hymnes et des poèmes, Mkhitar Hératsi des ouvrages de médecine, et Smbat le Connétable un code de lois et une chronique. Au siège catholicossal de Hromkla travaillait l'enlumineur Toros Roslin, dont les manuscrits de 1256–1268 sont considérés comme des chefs-d'œuvre de l'art du livre arménien.
À partir de la fin du XIIIe siècle, la situation de la Cilicie devint difficile. Les Ilkhans se convertirent à l'islam et le soutien mongol faiblit, bien que Héthoum II et ses successeurs aient tenté de maintenir l'alliance. En 1292, les Mamelouks prirent Hromkla, et le catholicossat fut transféré à Sis. Espérant l'aide de l'Occident, la cour rechercha un rapprochement avec l'Église catholique romaine, mais les décisions des conciles de Sis (1307) et d'Adana (1316) divisèrent le clergé et la société, et l'aide militaire ne vint jamais. À partir de 1342, le trône passa à des rois liés à la dynastie chypriote des Lusignan. En 1375, les Mamelouks prirent Sis, et le dernier roi, Léon V, fut emmené captif au Caire.
Après plusieurs années de captivité, Léon V fut libéré, chercha auprès des cours d'Europe un soutien pour restaurer son royaume et mourut à Paris en 1393. Son tombeau se trouve aujourd'hui dans la basilique de Saint-Denis, près de ceux des rois de France. Après la chute de la Cilicie, les Arméniens qui y restaient continuèrent de vivre à Sis, à Zeïtoun (Süleymanlı) et dans d'autres localités de montagne, et le catholicossat de Cilicie existe encore aujourd'hui, désormais à Antélias, au Liban. Le royaume de Cilicie fut le dernier royaume arménien du Moyen Âge, et sa littérature, sa miniature et sa législation ont profondément marqué la culture arménienne.
