En 190 av. J.-C., à la bataille de Magnésie, Rome écrasa le roi séleucide Antiochos III. Profitant de l’affaiblissement des Séleucides, Artachès, gouverneur de la Grande Arménie, et Zareh, gouverneur de la Sophène, se proclamèrent rois indépendants vers 189 av. J.-C. Des bornes portant des inscriptions araméennes d’Artachès Ier, trouvées dans le bassin du lac Sevan, dans le Syunik et ailleurs, le nomment roi orontide, fils de Zareh. Cela montre qu’il se rattachait à la maison royale précédente. Artachès unifia les régions arméniennes voisines, et le géographe grec Strabon écrit que les habitants de tous ces pays parlaient la même langue.
Sur des collines proches de Khor Virap, au bord de l’Araxe, Artachès bâtit une nouvelle capitale, Artachat. Les auteurs anciens Strabon et Plutarque rapportent que le général carthaginois Hannibal, fugitif devant Rome, conseilla Artachès sur le choix de l’emplacement. Ce récit ne peut être confirmé par aucune autre source, mais beaucoup d’historiens le jugent vraisemblable. Artachat devint un grand centre de commerce et d’artisanat et resta pendant plusieurs siècles la principale ville d’Arménie. Les fouilles ont mis au jour des remparts, des temples, des thermes, des ateliers, des milliers d’empreintes de sceaux en argile et des œuvres d’art hellénistique, dont une statue de déesse en marbre que les chercheurs arméniens associent à Astghik.
Le plus célèbre représentant de la maison des Artaxiades est Tigrane II, connu dans l’histoire sous le nom de Tigrane le Grand (95–55 av. J.-C.). Jeune homme, il fut otage à la cour parthe et monta sur le trône en cédant « 70 vallées » aux Parthes. Devenu roi, il réunit la Sophène à la Grande Arménie et conclut une alliance avec Mithridate VI Eupator, roi du Pont, dont il épousa la fille Cléopâtre. Puis, profitant des troubles intérieurs de l’empire parthe, il reprit les terres cédées et étendit sa suzeraineté sur l’Atropatène, la Gordyène et la Mésopotamie du Nord. En 83 av. J.-C., les restes de l’État séleucide, la Syrie et la Phénicie, acceptèrent son autorité. Tigrane prit le titre de « roi des rois », et son empire s’étendit pour un temps des Hautes Terres arméniennes à la côte orientale de la Méditerranée. Sur ses monnaies d’argent frappées à Antioche, le roi porte la haute tiare arménienne, ornée d’une étoile et de deux aigles.
À l’apogée de sa puissance, Tigrane fit construire une nouvelle capitale, Tigranakert, qu’il peupla de gens déplacés de Cappadoce, de Cilicie, de Mésopotamie et d’ailleurs. L’emplacement exact de Tigranakert est discuté par les savants. On le situe aujourd’hui le plus souvent dans le bassin supérieur du Tigre, dans la région d’Aghdznik, alors que certains chercheurs l’identifiaient autrefois à l’actuelle Diyarbakır. Des villes du nom de Tigranakert existaient aussi dans d’autres régions, et les ruines de l’une d’elles sont fouillées en Artsakh.
L’alliance de Tigrane avec Mithridate l’entraîna dans un conflit avec Rome. Lorsque Mithridate, vaincu par les Romains, se réfugia en Arménie et que Tigrane refusa de le livrer, le général romain Lucullus envahit l’Arménie et battit en 69 av. J.-C. l’armée de Tigrane près de Tigranakert. La ville fut prise, et la plupart des habitants qui y avaient été installés de force regagnèrent leurs pays d’origine. L’année suivante, Lucullus tenta d’atteindre Artachat, mais l’approche de l’hiver et le mécontentement de ses propres soldats l’obligèrent à se retirer. En 66 av. J.-C., Rome confia la conduite de la guerre à Cnaeus Pompée. Entre-temps, le fils de Tigrane, Tigrane le Jeune, s’était révolté contre son père et, avec l’appui des Parthes, avait marché sur Artachat. Le vieux roi décida d’éviter la guerre et se présenta en personne au camp de Pompée. Pompée lui laissa le trône de Grande Arménie, mais Tigrane perdit la Syrie et ses autres conquêtes, paya une lourde indemnité et fut reconnu « ami et allié » de Rome.
Tigrane eut pour successeur son fils Artavazde II (55–34 av. J.-C.), qui avait reçu une éducation grecque et qui, selon Plutarque, écrivait en grec des tragédies, des discours et des ouvrages historiques. Sous son règne, l’Arménie dut maintenir l’équilibre entre Rome et les Parthes. En 53 av. J.-C., à la bataille de Carrhes (Harran), les Parthes anéantirent l’armée du général romain Crassus. Plutarque raconte que la nouvelle de la mort de Crassus parvint à Artachat au moment même où l’on jouait, devant Artavazde et le roi parthe, la tragédie d’Euripide Les Bacchantes. Plus tard, le général romain Marc Antoine rendit Artavazde responsable de l’échec de sa propre campagne contre les Parthes, s’empara de lui par ruse en 34 av. J.-C. et l’emmena à Alexandrie. Après la bataille d’Actium (31 av. J.-C.), Artavazde fut mis à mort sur l’ordre de Cléopâtre.
Au cours des décennies suivantes, le trône d’Arménie devint l’enjeu de la rivalité entre Rome et les Parthes. Artachès II, Tigrane III, Tigrane IV et sa sœur et épouse Érato régnèrent avec l’appui tantôt de l’un, tantôt de l’autre. En 20 av. J.-C., après avoir placé Tigrane III sur le trône, l’empereur Auguste fit frapper des monnaies portant l’inscription « Armenia capta », « l’Arménie conquise », bien qu’en réalité l’Arménie restât un royaume distinct. Au début de notre ère, avec la reine Érato, la dynastie des Artaxiades s’éteignit. Pendant ses plus de deux siècles de règne s’était formé l’État de Grande Arménie, avec ses capitales, ses frontières et sa culture hellénistique, et cet héritage fut perçu, dans les siècles suivants, comme le fondement de l’État arménien.
