Après la chute du royaume de Van, au début du VIe siècle av. J.-C., les Hautes Terres arméniennes passèrent sous la domination des Mèdes, puis, à partir des années 550 av. J.-C., de la Perse achéménide. C’est à cette époque que les noms d’« Arménie » et d’« Arméniens » apparaissent pour la première fois de façon sûre dans les sources écrites. La tradition arménienne et la Cyropédie de l’auteur grec Xénophon parlent d’un roi d’Arménie allié de Cyrus le Grand et de son fils Tigrane, mais ces récits sont semi-légendaires et leur fond historique est difficile à établir.
En 522–521 av. J.-C., Darius Ier, montant sur le trône, dut faire face à de nombreuses révoltes, dont l’une éclata en Arménie. Son inscription trilingue gravée sur le rocher de Behistun en fait le récit. Dans le texte vieux-perse, le pays est appelé Armina, tandis que dans le texte babylonien il porte encore le nom d’Urashtu, c’est-à-dire Ourartou. L’inscription décrit plusieurs batailles livrées en Arménie, où les troupes de Darius étaient commandées par un Arménien nommé Dadarshish et par le Perse Vaumisa. La même inscription mentionne aussi un Arménien nommé Arakha, qui se révolta à Babylone et se proclama roi.
Sous les Achéménides, l’Arménie était une satrapie qui payait tribut à la cour perse. Les reliefs du palais de l’Apadana, à Persépolis, montrent les délégués des différents peuples de l’empire, parmi lesquels des Arméniens apportant en présent un cheval et un vase de métal décoré. L’historien grec Hérodote écrit que les Arméniens de l’armée de Xerxès étaient armés comme les Phrygiens, et il les tient pour des colons phrygiens. Cette dernière affirmation est discutée par la science moderne. Sur le rocher de Van subsiste encore l’inscription trilingue de Xerxès Ier, qui indique que la niche avait été préparée sur l’ordre de son père Darius. Erebouni restait un centre administratif, et les vases rituels en argent qui y ont été trouvés témoignent de l’influence de l’art achéménide.
Parmi les satrapes achéménides se distinguait une famille que l’historiographie arménienne appelle les Ervandounides, et dont les membres sont connus dans les sources grecques sous le nom d’Oronte. Certains savants y voient une famille d’origine iranienne liée par mariage à la maison royale achéménide, mais les avis divergent sur ce point. En 401 av. J.-C., Xénophon mentionne Oronte, satrape d’Arménie, et Tiribaze, gouverneur de l’Arménie occidentale. En 331 av. J.-C., à la bataille de Gaugamèles, le contingent arménien, conduit par Oronte, combattit aux côtés de Darius III contre Alexandre le Grand.
Durant l’hiver 401–400 av. J.-C., environ 10 000 mercenaires grecs, qui se repliaient du Tigre vers la mer Noire après l’échec de l’expédition de Cyrus le Jeune, traversèrent l’Arménie. L’un de leurs chefs, Xénophon, décrit dans son Anabase la neige profonde et le froid cruel, les maisons souterraines où les gens vivaient avec leurs bêtes, la boisson d’orge que l’on aspirait avec des roseaux, et les chevaux que les villages élevaient comme tribut pour le roi. C’est l’une des plus anciennes descriptions détaillées de la vie d’un village arménien qui nous soient parvenues.
Après la disparition de l’empire achéménide et la mort d’Alexandre, les Orontides continuèrent à gouverner l’Arménie de manière pratiquement indépendante, tout en reconnaissant parfois la suzeraineté des Séleucides. La capitale était Armavir, l’ancienne Argishtikhinili, où l’on a découvert des inscriptions grecques. À la fin du IIIe siècle av. J.-C., le dernier roi de la dynastie, Ervand, fonda une nouvelle capitale, Ervandachat, près du confluent de l’Araxe et de l’Akhourian, ainsi que le centre religieux de Bagaran. Dans le voisinage se trouvaient les royaumes de Sophène et de Commagène, dont les dynasties se considéraient elles aussi comme héritières des Orontides. Au Ier siècle av. J.-C., le roi Antiochos Ier de Commagène fit construire sur le mont Nemrut un immense sanctuaire funéraire, où il représenta également les rois orontides parmi ses ancêtres.
Vers 200 av. J.-C., le roi séleucide Antiochos III décida de renforcer son pouvoir en Arménie. Le dernier Ervand fut vaincu, et deux stratèges furent nommés pour gouverner le pays : Artachès en Grande Arménie et Zareh en Sophène. Ainsi prit fin le pouvoir des Orontides en Grande Arménie. Le nombre de leurs rois, leur numérotation et les années de leurs règnes ont été reconstitués en croisant différentes sources et varient sensiblement d’un savant à l’autre.
