В 190 году до н. э. в битве при Магнесии Рим разгромил селевкидского царя Антиоха III. Воспользовавшись ослаблением Селевкидов, правитель Великой Армении Арташес и правитель Софены Зарех около 189 года до н. э. провозгласили себя независимыми царями. Межевые камни с арамейскими надписями Арташеса I, найденные в бассейне Севана, в Сюнике и в других местах, называют его царём из рода Ервандидов, сыном Зареха. Это показывает, что он связывал себя с прежним царским домом. Арташес объединил соседние армянские области, и греческий географ Страбон пишет, что жители всех этих земель говорили на одном языке.
На холмах близ Хор Вирапа, на берегу Аракса, Арташес построил новую столицу — Арташат. Античные авторы Страбон и Плутарх сообщают, что выбрать место для города Арташесу посоветовал карфагенский полководец Ганнибал, бежавший от римлян. Этот рассказ невозможно подтвердить другими источниками, но многие историки считают его правдоподобным. Арташат стал крупным центром торговли и ремёсел и на протяжении нескольких веков оставался главным городом Армении. Раскопки открыли стены, храмы, бани, мастерские, тысячи глиняных оттисков печатей и произведения эллинистического искусства, в том числе мраморную статую богини, которую армянские исследователи связывают с Астхик.
Самый известный представитель дома Арташесидов — Тигран II, вошедший в историю как Тигран Великий (95–55 годы до н. э.). В юности он был заложником при парфянском дворе и взошёл на престол, уступив Парфии «70 долин». Став царём, он присоединил к Великой Армении Софену и заключил союз с понтийским царём Митридатом VI Евпатором, женившись на его дочери Клеопатре. Затем, воспользовавшись внутренней смутой в Парфии, он вернул уступленные земли и распространил свою верховную власть на Атропатену, Кордуену и Северную Месопотамию. В 83 году до н. э. остатки Селевкидского государства — Сирия и Финикия — признали его власть. Тигран принял титул «царь царей», и его держава на короткое время простиралась от Армянского нагорья до восточного побережья Средиземного моря. На его серебряных монетах, чеканенных в Антиохии, царь изображён в высокой армянской тиаре, украшенной звездой и двумя орлами.
На вершине своего могущества Тигран построил новую столицу — Тигранакерт — и заселил её людьми, переселёнными из Каппадокии, Киликии, Месопотамии и других мест. Точное местоположение Тигранакерта остаётся предметом споров учёных. Сегодня его чаще всего помещают в верхнем бассейне Тигра, в области Ахдзник, тогда как некоторые прежние исследователи отождествляли его с нынешним Диярбакыром. Города с названием Тигранакерт существовали и в других областях, и руины одного из них раскапываются в Арцахе.
Союз с Митридатом привёл Тиграна к столкновению с Римом. Когда побеждённый римлянами Митридат нашёл убежище в Армении, а Тигран отказался его выдать, римский полководец Лукулл вторгся в Армению и в 69 году до н. э. разбил войско Тиграна под Тигранакертом. Город был взят, и большинство насильственно переселённых туда людей вернулись на родину. На следующий год Лукулл попытался дойти до Арташата, но приближение зимы и недовольство собственных солдат заставили его отступить. В 66 году до н. э. Рим передал ведение войны Гнею Помпею. К этому времени сын Тиграна, Тигран Младший, восстал против отца и при поддержке парфян двинулся на Арташат. Старый царь решил избежать войны и лично явился в лагерь Помпея. Помпей оставил ему престол Великой Армении, но Тигран лишился Сирии и других завоёванных земель, выплатил большую контрибуцию и был признан «другом и союзником» Рима.
Тиграну наследовал его сын Артавазд II (55–34 годы до н. э.), получивший греческое образование; по словам Плутарха, он писал по-гречески трагедии, речи и исторические сочинения. При нём Армении приходилось сохранять равновесие между Римом и Парфией. В 53 году до н. э. в битве при Каррах (Харране) парфяне уничтожили армию римского полководца Красса. Плутарх рассказывает, что весть о гибели Красса достигла Арташата в тот самый момент, когда перед Артаваздом и парфянским царём ставилась трагедия Еврипида «Вакханки». Позднее римский полководец Марк Антоний обвинил Артавазда в неудаче своего похода против парфян, в 34 году до н. э. хитростью захватил его и увёз в Александрию. После битвы при Акции (31 год до н. э.) Артавазд был убит по приказу Клеопатры.
В последующие десятилетия армянский престол стал предметом соперничества Рима и Парфии. Арташес II, Тигран III, Тигран IV и его сестра и супруга Эрато правили при поддержке то одной, то другой стороны. В 20 году до н. э., посадив на престол Тиграна III, император Август выпустил монеты с надписью «Armenia capta» — «Армения покорённая», хотя в действительности Армения осталась отдельным царством. В начале нашей эры, с царицей Эрато, династия Арташесидов прекратила существование. За более чем два века её правления сложилось государство Великой Армении с его столицами, границами и эллинистической культурой, и в последующие века это наследие воспринималось как основа армянской государственности.
